Formé à Exeter, il commence sa carrière professionnelle avec les Exeter Chiefs et connaît plusieurs prêts, notamment à Plymouth Albion et aux Cornish Pirates, pour gagner en expérience et en temps de jeu. À son retour chez les Chiefs, il devient un joueur incontournable et contribue à plusieurs succès majeurs de l'équipe, dont deux titres de Champion d'Angleterre en 2017 et 2020, ainsi qu'une victoire en Coupe d'Europe en 2020. Sam Simmonds est également sélectionné en équipe d'Angleterre et participe à la tournée des Lions britanniques et irlandais en 2021.

En 2023, il rejoint le Montpellier HR pour remplacer Zach Mercer, poursuivant ainsi sa carrière en France, même si cela le rend inéligible pour jouer avec l'équipe nationale anglaise. Son frère cadet, Joe Simmonds, est également un joueur de rugby professionnel.

Sam Simmonds s'est fait remarquer pour son jeu explosif et ses qualités physiques. Bien qu'il ait été jugé trop léger au début de sa formation, il a travaillé intensément pour se muscler et compenser cette faiblesse. Cette détermination l'a mené au sommet du rugby anglais, battant même le record du plus grand nombre d'essais inscrits en une saison de Premiership en 2021 avec 21 réalisations.

Au fil de sa carrière, il a accumulé des distinctions personnelles, comme celle de joueur européen de l'année en 2020 et meilleur joueur de la Premiership en 2021.