Skelton commence sa carrière professionnelle avec les Waratahs en Australie, où il remporte le Super Rugby en 2014. La même année, il fait ses débuts internationaux avec les Wallabies lors d'un test match contre la France. Il devient ensuite un élément important de l'équipe nationale, participant au Rugby Championship et à la Coupe du monde 2015, où l'Australie atteint la finale mais perd contre la Nouvelle-Zélande. Skelton se blesse cependant au cours de la compétition et doit déclarer forfait pour le reste du tournoi.

En 2016, il quitte l'Australie pour rejoindre les Saracens en Angleterre. Il s'impose rapidement comme l'un des meilleurs deuxième ligne en Premiership, remportant à deux reprises le championnat d'Angleterre (2018, 2019) et la Coupe d'Europe en 2019. Il est également sélectionné dans l'équipe type de la saison en 2019. Après le scandale du "salary cap" qui conduit à la relégation des Saracens, Skelton quitte le club et signe avec le Stade rochelais en 2020. Avec La Rochelle, il réalise un doublé historique en remportant la Champions Cup en 2022 et 2023, devenant l'un des piliers de l'équipe.

En parallèle, après plusieurs années sans jouer pour l'Australie, il fait son retour en sélection nationale en 2021 pour les tests internationaux de novembre. En 2023, il est sélectionné par Eddie Jones pour participer au Rugby Championship et à la Coupe du monde, où il est désigné capitaine des Wallabies.

Will Skelton est reconnu pour son gabarit imposant, mesurant 2,03 mètres et pesant plus de 140 kg, ce qui en fait un joueur redoutable dans les phases de conquête et un véritable atout pour son équipe, aussi bien en club qu'en sélection nationale.